Pětačtyřicetimilimetrový protiletadlový univerzální poloautomatický kanon 21-K byl zaveden do výzbroje Rudé armády a námořnictva v roce 1934. Zbraň byla navržena konstrukční kanceláří Dělostřeleckého závodu č. 8 M. I. Kalinina úpravou 45mm protitankového kanonu vzor 32. Tovární zkoušky proběhly od 27. 6. do 2. 7. 1933, polygonové zkoušky od 21. 7. do 1. 8. 1933 a námořní zkoušky na ponorkách řady M VI ve dnech 21. – 26. 3. 1934. Následně byl systém předán k vojskovým zkouškám.
Sériová výroba 45mm kanonů 21-K se rozběhla ve stejném závodě v roce 1934. Během prvního roku se vyrobilo 213 zbraní, z toho 137 pro námořnictvo a 76 pro ponorky NKVD. Vzhledem k absenci jiných protiletadlových děl byly kanony 21-K instalovány na všechny třídy lodí – od hlídkových člunů a ponorek až po křižníky a bitevní lodě. Počátkem roku 1941 disponovalo námořnictvo Sovětského svazu 1 617 děly 21-K.
Válečné zkušenosti prokázaly závažné nedostatky této zbraně, což vedlo k jejímu nahrazování modernějšími typy. Zároveň přišel průmysl v roce 1944 s verzí 21-KM, jež měla delší hlaveň a vyráběla se až do roku 1947. Nejzávažnější nevýhodou děla byla nízká rychlost střelby (20 ran za minutu) a skutečnost, že střela neměla časový zapalovač, takže ke zničení cíle mohlo dojít jen při přímém zásahu.